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Individuelle genetische Entzündungsneigung - Ein Risikofaktor für chronisch entzündliche Erkrankungen

Auf ein und denselben Reiz reagiert das Immunsystem jedes Menschen individuell stark. Diese individuelle Entzündungsbereitschaft ist genetisch bedingt.

Der Verlauf jeder Immunantwort wird durch die Abfolge pro- und antientzündlicher Zytokine reguliert. Die proentzündlichen Schlüsselzytokine Interleukin-1 (IL-1) und TNFα sind die wichtigsten entzündungsfördernden Signalstoffe. Sie werden nach einem Entzündungsreiz (wie z.B. Bakterien, Pilze, Autoantigene aber auch Fremdmaterialien) von den Gewebemakrophagen freigesetzt. Die wichtigsten proentzündlichen Effekte von IL-1 und TNFα sind:

  • Stimulation von T- und B-Zellen und Makrophagen
  • Aktivierung des Gefäßendothels
  • Induktion der Akute-Phase-Reaktion
  • Induktion von Fieber, Anorexie und Fatigue im ZNS
  • Abbau von Knochen-, Binde- und Fettgewebe (katabole Stoffwechsellage)

Im Falle des IL-1 werden diese proentzündlichen Effekte durch Bindung der beiden Isoformen IL-1α und IL-1β an den IL-1-Rezeptor vermittelt. Ein kompetitiver Hemmer dieser Bindung ist der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1RN), der zeitversetzt ebenfalls von Makrophagen freigesetzt wird und den IL1-Rezeptor blockiert. Der IL-1RN ist somit der antagonistische, antientzündlich wirkende Gegenspieler des IL-1.
Mit welcher Intensität pro- und antientzündliche Zytokine nach Makrophagenaktivierung ausgeschüttet werden, wird durch folgende Varianten (Polymorphismen) in den Genen dieser Zytokine bestimmt:

GenPolymorphismus  
Effekt
IL1A-    889C/ Tgesteigerte Freisetzung

  ↑

IL1B+ 3953C/ Tgesteigerte Freisetzung  ↑
TNFA-    308G/Agesteigerte Freisetzung  ↑
IL1RN   + 2018T /Cverminderte Freisetzung     ↓

Abb. 1: Polymorphismen in den Genen für IL-1, TNFα und IL-1RN können zu einer zu starken und ungebremsten Entzündungsantwort führen. Da die Polymorphismen in den proentzündlichen Zytokinen IL-1α, IL-1β und TNFα eine vermehrte Synthese bewirken, kommt es bei deren Vorhandensein zu einer verstärkten Entzündungsantwort. Liegt zeitgleich der Polymorphismus im IL-1RN vor, wird dieser vermindert freigesetzt, d.h. es fehlt zusätzlich die Entzündungshemmung.

Auf Grund der herausragenden Bedeutung der proentzündlichen Schlüsselzytokine TNFα und  IL-1 sowie dessen Gegenspieler IL-1RN für die individuelle Entzündungsneigung hat es sich durchgesetzt, anhand der jeweils vorliegenden genetischen Konstellationen eines Patienten die Entzündungsneigung zu graduieren (siehe Abb. 2). So werden Patienten mit Entzündungsgrad 0 und 1 als Low-Responder bezeichnet, da eine normale Entzündungskapazität vorliegt. Bei GRAD 3- und 4-Patienten, sogenannten High-Respondern, liegt hingegen genetisch determiniert eine stark erhöhte Entzündungsbereitschaft vor.

Chronisch entzündliche Erkrankungen treten bei High-Responderpatienten häufiger und mit stärkerer Progredienz auf.

Bei einer Vielzahl systemischer Entzündungserkrankungen, wie z.B. Diabetes, Multiple Sklerose, chronische Bronchitis, Asthma, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Peristitis, Osteomyolitis oder Osteoporose ist die Bedeutung des IL-1 bzw. TNFα-Genotyps durch Studien belegt. Bei High-Responderpatienten (Grad 3 - 4) ist der auslösende Entzündungsreiz (Bakterien, Autoantigene, Fremdmaterial etc.) zwar kausal beteiligt, die betroffenen Patienten überreagieren aber letztendlich auf den Auslöser. Die gesteigerte Entzündungsreaktion stellt daher die eigentliche Krankheitsursache und zeitgleich das wichtigste Symptom dar. Die Bestimmung des genetischen Entzündungsgrades ist hilfreich bei der Erkennung von Risikopatienten, hat aber auch therapeutische Konsequenzen:
Bei High-Respondern ist therapeutisch neben der Elimination auslösender Reize eher eine begleitende antientzündliche, keinesfalls aber eine immunstimulierende Therapie angezeigt.
Im Gegensatz dazu sollte bei Normorespondern die Elimination des auslösenden Reizes oberstes Therapieziel sein. Bei Erreger-bedingten Prozessen wäre dann, anders als bei High - Respondern, auch eine zusätzliche Immunstimulation sinnvoll.

Abb. 2: Musterbefund eines High - Responderpatienten mit genetischer Entzündungsneigung GRAD 4.

High-Responder haben ein erhöhtes Risiko für eine erosiv-destruktive Rheumatoid-Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) liegen erhöhte Mengen an IL-1 und TNFα im Plasma vor. Gleichzeitig reichen die bei einer RA oft verminderten Mengen an IL-1RN nicht  aus, um den knochenresorbierenden Effekt von IL-1 zu hemmen. Studien zeigen, dass die Menge von IL1RN nur etwa 3mal höher ist als die von IL-1. Zur Blockade von IL-1 ist jedoch eine zehn- bis hundertfach höhere Konzentration von IL1RN notwendig.

Zudem zeigen Träger des TNFα-308-Polymorphismus ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie mit TNFα-Inhibitoren (z.B. Etanercept, Infliximab). Die Kenntnis des TNFα-Genotyps erlaubt eine gezieltere Gabe der TNFα-Inhibitoren und eine Kombination mit weiteren Arzneistoffen, um eine optimale Wirksamkeit zu erreichen.

Der Schweregrad einer Parodontitis ist abhängig vom genetischen Entzündungsgrad.

Anaerobe Markerkeime und andere Entzündungsreize gelten als Auslöser der Parodontitis. Verantwortlich für die Zerstörung des Zahnhalteapparates ist letztlich aber die körpereigene Entzündungsreaktion, deren Intensität von den genannten Polymorphismen abhängt. High-Responder haben ein signifikant erhöhtes Risiko für chronische und aggressive Verlaufsformen der Parodontitis. Das Risiko eines Zahnverlustes ist bei Trägern der genannten Polymorphismen um das 2,7 fache erhöht und die Kombination von Rauchen und einem positiven IL-1-Genotyp erhöht die Häufigkeit des Zahnverlustes sogar um den Faktor 7,7. Bei High-Respondern sollte daher neben einer intensivierten Therapie (engmaschiges Recall) und einer optimalen Prophylaxe (Mundhygiene, Raucherentwöhnung) auch ein antientzündlicher Therapieansatz gewählt werden. Immunstimulierende Maßnahmen sind zu vermeiden.

Die Kenntnis des Entzündungsgrades erlaubt die Einschätzung von Misserfolgen bei dentalen Titanimplantaten.

Für die genannten Polymorphismen ist in einer Vielzahl von Studien der Zusammenhang zur Periimplantitis bzw. zum Implantatverlust gezeigt.  Der genetische Entzündungsgrad ist ein vom  Raucherstatus, Alter und Geschlecht unabhängiger Risikofaktor für ein Titan-assoziiertes Entzündungsgeschehen/Implantatverlust. Patienten mit Entzündungsgrad 4 haben ein 6fach erhöhtes Risiko für einen primären oder sekundären Titanimplantatverlust.

Die Kenntnis des Entzündungsgrades ist daher ein wertvolles Instrument für die Optimierung von prophylaktischen Maßnahmen oder die Prüfung auf Alternativen zum Titan (z.B. Keramikimplantate), kann aber auch für die Ursachendiagnostik bei verzögerter Einheilung dienen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut  oder 1 x Mundschleimhautabstrich
Der Transport ins Labor ist nicht zeitkritisch und kann per Postversand erfolgen.
Bei genetischen Untersuchungen benötigen wir eine Einverständniserklärung des Patienten.

Abrechnung

Eine Abrechnung im privatärztlichen Bereich (GOÄ) ist gegeben. Für Selbstzahler (IGeL) kostet diese einmalig im Leben durchzuführende  Untersuchung 173,42 €.

Literatur

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