Titan zeichnet sich durch ein hervorragendes Korrosionsverhalten aus und hat dadurch eine im Vergleich zu anderen Metallen gute immunologische Verträglichkeit. Allerdings wissen sowohl Orthopäden als auch Zahnmediziner, dass bei einigen Patienten die Implantate unerwünschte Entzündungserscheinungen induzieren, die nicht selten zur fehlenden knöchernen Integration führen.

Bis heute sind die verantwortlichen Mechanismen der „Titan-Sensibilisierung“ nur teilweise bekannt. Wir wissen, dass echte zelluläre Typ IV-Sensibilisierungen, wie wir sie im LTT finden, nur die „Spitze des Eisberges“ darstellen. Selbst die seltenen positiven Reaktionen im LTT unterscheiden sich immunologisch eindeutig von denen klassischer Kontaktallergene wie Nickel, Palladium und Gold. Die Ursache ist, dass ionisches Titan im mittleren pH-Bereich unmittelbar nach Freisetzung oxidiert wird. Oxidierte Titanpartikel sind im Gegensatz zu Metallionen nicht in der Lage, über die Modifikation von Proteinen zum Allergen zu werden.

Unsere Erfahrung, dass die LTT-Testung auf natives Implantatmaterial (Titan-Werkstoffprobe) deutlich reproduzierbarere Ergebnisse liefert, ist wahrscheinlich auf den Gehalt anderer Metalle wie Nickel, Aluminium oder Vanadium zurückzuführen. Im LTT müssen diese Metalle deshalb immer mitgetestet werden (siehe Inhalte des Profils LTT-Titan 2 Seiten weiter).

Die häufigere Ursache der „individuellen Unverträglichkeit von Titan“ ist die überschießende proinflammatorische Reaktivität der Immunzellen, die bei den betroffenen Patienten nach Kontakt mit Titanpartikeln auftritt. Diese beruht nicht auf der Anwesenheit Titan-spezifischer Lymphozyten (daher LTT- und Hauttest- negative Ergebnisse) sondern auf einer erhöhten Entzündungsbereitschaft unspezifischer Immunzellen (Gewebemakrophagen, Monozyten) nach Kontakt mit partikulärem Debris (Titanpartikel). Es ist bekannt, dass derartige Partikel (Durchmesser 1-10 µm) immer in die Umgebung von Implantaten abgegeben werden und nach Aufnahme durch Gewebemakrophagen bei entsprechender hyperinflammatorischer Disposition eine Entzündung verursachen können.


Im Zellkuturmedium bilden sich nach wenigen Minuten komplexe Titanoxidpartikel


Nach Zugabe der Patientenzellen haben die Makrophagen schon nach 2 h alle Titanpartikel aufgenommen (phagoziert).

Der Titanstimulationstest erfasst die Zytokinreaktion der Gewebemakrophagen nach Kontakt mit Titanoxid.
Der Titan-Stimulationstest wurde für diese Fragestellung entwickelt und validiert (Dörner T, von Baehr V et al. Implant-related inflammatory arthritis. Nature Clin Pract Rheumatol. 2006;2:53-56). Bei diesem Vollblutstimulationstest wird untersucht, ob die Monozyten/Makrophagen des Patienten nach Kontakt mit Titanpartikeln mit einer gesteigerten Entzündungsantwort reagieren. Diese ist erkennbar an einer erhöhten Freisetzung der beiden proentzündlichen Schlüsselzytokine TNFα und/oder IL1β. Bei Patienten mit positiven Befunden ist eine verzögerte oder gestörte Einheilung von Titanimplantaten dadurch zu erklären, dass auch die Makrophagen im Implantationsgebiet auf frei werdende Titanpartikel hyperaktiv reagieren und primär eine lokale, später auch eine systemische Entzündung induzieren.

Musterbefund
Diese Testung erfolgte präventiv, d.h. im Vorfeld einer geplanten Implantation. Eine Prädisposition für eine gesteigerte Entzündung im Falle des Kontaktes mit Titanoxidpartikeln wurde eindeutig nachgewiesen.



Was bedeutet ein positives Ergebnis?
Ein positives Ergebnis im Titanstimulationstest kennzeichnet das Vorliegen einer Prädisposition für eine aseptische Periimplantitis, welche mit einem primären oder sekundären Implantatverlust verbunden sein kann. Es ist nicht gleichzusetzen mit einer Allergie, bei der das Allergen grundsätzlich zu meiden wäre. Ein positiver Titanstimulationstest stellt also für sich allein keine absolute Kontraindikation für ein Titanimplantat dar. Er stellt aber ein vom Alter, Geschlecht und Raucherstatus unabhängigen Risikofaktor dar und erhöht das Risiko für einen Titanimplantatverlust um das ca. 12fache. Es sollten in diesen Fällen deshalb Alternativen (z. B. Keramikimplantate) kritisch geprüft und prophylaktische Maßnahmen intensiviert werden (Prophylaxe, Verwendung niedriger Drehzahlen, keine Sofortimplanatation, Herdsanierung, antientzündliche Masßnahmen, Raucherentwöhnung, keine Mehrfachimplantationen, bis 3 Wochen nach Implantation Vermeidung jeglicher Immunstimulation). Gegebenenfalls können immunsupressive Maßnahmen zum Zeitpunkt der Implantateinbringung förderlich sein.


Titanpartikel induzieren lokale und systemische Immunprozesse.

Hat die Titanüberempfindlichkeit auch eine genetische Komponente?
Es ist physiologisch, dass Makrophagen nach Kontakt mit Titanpartikeln mit einer Freisetzung der proentzündlichen Zytokine reagieren. Unterschiedlich ist allerdings das Ausmaß dieser Immunantwort. Der Fakt, dass die Titan-induzierte Inflammation nur in einer Subgruppe der Patienten zum Implantat-assoziierten Immungeschehen bzw. Implantatverlust führt, hat schon frühzeitig zu der Annahme geführt, dass eine genetische Prädiposition hier eine entscheidende Rolle spielt. Inzwischen ist für funktionell relevante Polymorphismen in den kodierenden Genbereichen und Promotoregionen der Zytokine IL-1 und TNFa in einer Vielzahl von Studien der Zusammenhang zur Periimplantitis bzw. zum Implantatverlust gezeigt. Ungefähr 15 bis 20 % der Bevölkerung reagieren genetisch determiniert mit einer ausgesprochen starken Entzündungantwort. Man spricht auch von sogenannten High-Respondern. Die klinische Relevanz dieser genetischen Entzündungsneigung ist auch durch den Fakt gesichert, das Patienten mit High-Responder-Polymorphismen für TNF-a und IL-1 eine erhöhte Empfindlichkeit für einen periprosthetischen Knochenverlust aufweisen.

Genetische Entzündungsneigung

Die individuelle Entzündungsneigung eines Patienten ergibt sich aus der genetisch bedingten Kapazität der Makrophagen für die Sekretion von TNFα? , IL1 und des Antagonisten IL1RA.
Der Verlauf jeder Immunantwort wird reguliert durch das Verhältnis pro- und antientzündlicher Zytokine. Die proentzündlichen Schlüsselzytokine Interleukin-1 (IL1) und TNFα sind die wichtigsten entzündungsfördernden Signalstoffe, die nach einem Entzündungsreiz von den Gewebemakrophagen gebildet werden. Im Falle des IL1 werden diese proentzündlichen Effekte durch Bindung der beiden Isoformen IL1α und IL1β an den IL1-Rezeptor vermittelt. Ein kompetitiver Hemmer dieser Bindung ist der IL1-Rezeptorantagonist (IL1RA), der zeitversetzt ebenfalls von Makrophagen freigesetzt wird. Er blockiert den IL1-Rezeptor und ist somit der antientzündlich wirkende Gegenspieler.
Mit welcher Intensität die Zytokine nach Makrophagenaktivierung ausgeschüttet werden, wird durch folgende Varianten (Polymorphismen) in den Genen dieser Zytokine bestimmt:
 

Die Kenntnis.....
Der genetisch bedingte Entzündungsgrad ist ein unabhängiger Risikofaktor für die primäre oder sekundäre aseptische Implantitis nach Einbringung von Titanmaterialien. In einer Studie, die von der Deutschen Gesellschaft für Umwelt-ZahnMedizin initiiert wurde, konnte die prognostische Aussagekraft des genetischen Entzündungsgrads bestätigt werden. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (68 Patienten bei denen Implantate seit mehr als 5 Jahren problemlos eingeheilt sind) tragen Patienten mit Implantatverlust (n = 43) signifikant häufiger die Polymorphismen in den Zytokingenen für IL-1A, IL-1B, IL-1RN und TNFa. Die Trägerschaft von 2-4 Risikoallelen (Entzündungsgrad 2-4) geht mit einem 2.85fach erhöhten Risiko einher.

Warum ist die knöcherne Integration bei Highrespondern gestört?
IL1 und auch TNFα haben stimulierende Effekte auf Osteoklasten (vermehrter Knochenabbau) und hemmende Wirkung auf Osteoblasten (gehemmter Knochenaufbau). Somit wird bei High-Respondern, da sie vermehrt IL1 ausschütten, das Gleichgewicht zwischen Knochenabbau und -aufbau zu Gunsten der destruktiven Vorgänge verschoben, was die knöcherne Integration verzögert. In einer Studie hatten bis zu 50% der IL1-Risikoallel-Träger Implantatkomplikationen, wobei der Attachmentverlust im Recall bis zu 3fach höher war. Die Kenntnis des Entzündungsgrades ist daher ein wertvolles Instrument für die Prognoseeinschätzung vor Titanimplantationen. Ein Grad 2-4 stellt anders als bei einer Allergie keine absolute Kontraindikation für die Einbringung von Titan dar, es sollten aber Alternativen erwogen sowie Recall- und Prophylaxeintervalle enger gesetzt werden.

Was ist bei Patienten mit Risikokonstellation zu beachten?
1. Diese betroffenen Patienten haben ein erhöhtes Risiko eines primären
    und/oder sekundären Implantatverlustes bei Verwendung von Titan. Sie haben
    keine Allergie auf Titan.
2. Die Untersuchung kann bei schon erfolgter Implantation bei einer verzögerten
    Einheilung im Rahmen der Ursachendiagnostik angewendet werden.
3. Bei Patienten mit bestehender Risikokonstellation sollten Alternativen 
    zum Titan erwogen werden (Zirkondioxid-Implantate, herausnehmbarer
    Zahnersatz).
4. Sollte sich trotz einer bestehenden Risikokonstellation doch für Titan
    entschieden werden, können folgende Faustregeln berücksichtigt werden: 
         - zweimalige Prophylaxe vor Implantation
         - Prophylaxeintervalle nach Implantation eng setzten
         - keine Verwendung von Parodontalsonden aus Titan
         - Implantation nicht ins präentzündete Knochenareal
         - „schonende“ Einbringung, Verwendung niedriger Drehzahlen bei der 
            Präparation
         - intensive Therapie bestehender lokaler Entzündungen („Herde“) vor und 
            nach Implantation
         - entzündungshemmende Medikation während der Implantationsphase
         - Raucherentwöhnung
         - optimale Einstellung anderer prädisponierender Erkrankungen (z.B.
           Diabetes mellitus)
5. Bei diesen Patienten ist neben der Reizelimination eher eine antientzündliche,
   niemals aber eine immunstimulierende Therapie angezeigt.
6. Prinzipiell sollten bei diesen Patienten alle Materialien (auch Metallgierungen 
   oder Komposite) vor dem Einsatz auf mögliche Sensibilisierungen geprüft
   werden, da auch spezifische Immunantworten dann über die Ausschüttung von
   IFNγ zu einer verstärkten Makrophagenaktivierung führen.

Benötigtes Probenmaterial
Titanstimulationstest: 10 ml Heparinblut
Genetische Entzündungsneigung: 2 ml EDTA-Blut oder 2 Mundschleimhautabstriche
LTT: 20 ml Heparin- und 10 ml Vollblut

Für den LTT und Titanstimulationstest muss der Probeneingang im Labor innerhalb von 24h gewährleistet sein.
Für die genetische Bestimmung ist eine Einwilligungserklärung des Patienten auf dem Anforderungsschein notwendig. Bei Verwendung des Mundschleimhautabstriches ist es wichtig, dass die Abstriche mit ausreichend Druck abgenommen werden. Der Transport ins Labor für gentische Analysen ist nicht zeitkritisch (Postversand möglich).

Abrechnung
Die Untersuchungen gehören nicht zum Leistungsspektrum der Gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV). 

Untersuchung	Selbstzahler	Privat-Versicherte
Titanstimulationstest	40,80 €	46,92 €
Genetische Entzündungsneigung	129,44 €	194,41 €
LTT-Titan	89,75 €	103,21 €

Privatkassen übernehmen bei gegebener Indikation die Kosten.
Genetische Entzündungsneigung: Da es sich um einen genetischen Test handelt, ist diese Untersuchung nur einmalig im Leben notwendig.

Sollte zusätzlich der LTT im Vorfeld einer Implantation oder bei Verdacht auf Titanunverträglichkeit durchgeführt werden?
Typ IV-Sensibilisierungen auf Titan sind wie schon erwähnt ausgesprochen selten, was an der hohen Oxidationstendenz des Titans liegt. Somit steht der LTT in seiner Bedeutung eindeutig hinter dem Titanstimulationstest zurück. Allerdings sind in Einzelfällen Titansensibilisierungen beschrieben, weshalb vor allem bei präventiven Untersuchungen die parallele LTT-Testung erwogen werden sollte. Im Hinblick auf Typ IV-Sensibilisierungen sind verunreinigende Metalle mit Sicherheit von größerer Relevanz. In einigen Titanimplantaten sind Spuren an Nickel, Vanadium oder Aluminium enthalten. Aus diesem Grund wurde ergänzend zum Titanstimulationstest ein Screening-Profil entwickelt, mit welchem zusätzlich zum Titan auch diese drei Metalle getestet werden.

Musterbefund LTT-Titan
Bei einem positiven Ergebnis auf Nickel sollten ausschließlich Implantate mit hohem Reinheitsgrad 4 verwendet werden.


Für mehr Information:
Die Immunologie des Titans - Titanunverträglichkeit - Mythos oder Realität? (PDF-Datei)

Zitierte Literatur:
1. Sterner T, Schütze N, Saxler G, Jakob F, Rader CP. Effects of clinically relevant alumina ceramic, zirconia ceramic and titanium particles of different sizes and concentrations on TNF-alpha release in a human macrophage cell line. Biomed Tech. 2004;49:340-4.
2. Minematsu H, Shin MJ, Celil Aydemir AB, Seo SW, Kim DW, Blaine TA, Macián F, Yang J, Young-In Lee F.Orthopedic implant particle-induced tumor necrosis factor-alpha production in macrophage-monocyte lineage cells is mediated by nuclear factor of activated T cells. Ann N Y Acad Sci. 2007;1117:143-50.
3. Taki N, Tatro JM, Lowe R, Goldberg VM, Greenfield EM. Comparison of the roles of IL-1, IL-6, and TNFalpha in cell culture and murine models of aseptic loosening. Bone. 2007;40:1276-83.
4. Ba?aran G, Ozer T, Kaya FA, Kaplan A, Hamamci O. Interleukine-1beta and tumor necrosis factor-alpha levels in the human gingival sulcus during orthodontic treatment.Angle Orthod. 2006;76:830-6.
5. Vallés G, González-Melendi P, González-Carrasco JL, Saldaña L, Sánchez-Sabaté E, Munuera L, Vilaboa N.Differential inflammatory macrophage response to rutile and titanium particles. Biomaterials. 2006;27:5199-211.
6. Rahilly G, Price N. Nickel allergy and orthodontics. J Orthod. 2003;30:171-4.
7. Wataha JC, Lockwood PE, Marek M, Ghazi M. Ability of Ni-containing biomedical alloys to activate monocytes and endothelial cells in vitro. J Biomed Mater Res. 1999;5;45:251-7.
8. de Silva BD, Doherty VR. Nickel allergy from orthodontic appliances. Contact Dermatitis. 2000 ;42:102-3.
9. Kornman et al. (1997): The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. J Clin Peridontol,Journal of clinical periodontology. 1997;24(1):72-77
10. Hallegua & Weisman (2002).Potential thera¬peutic uses of inter¬leukin1 receptor antagonists in human diseases.Ann Rheum. Annals of the rheumatic diseases.2002;61(11):960-9673.
11. Vergopoulos A, von Baehr V, Zalickova L, Müller C, Kleinert T. (2004) Genetische Polymorphismen im Interleukin-1-Cluster als Parameter für der Erfolg der Er:YAG-Laser-Therapie bei Patienten mit Parodontitis. LaserZahnheilkunde. 2004;4/04:235-243
12. Khalil et al. (2006): Tumour necrosis factor: implications for surgical patients. ANZ journal of surgercy.2006;76(11):1010-1016