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Therapie des Mammakarzinoms mit Tamoxifen - genetischer Test gibt prognostischen Hinweis auf Wirksamkeit der Therapie -

Tamoxifen wird zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinomen bei prä- und postmenopausalen Frauen eingesetzt. Dabei sind es die Abbauprodukte von Tamoxifen, die mit hoher Affinität an den Östrogenrezeptor binden und das Zellwachstum hemmen. Die körpereigene Kinetik des Tamoxifen-Abbaus ist daher von großer Wichtigkeit für den Effekt des Medikaments.

Therapeutisch wirksam sind die körpereigenen Abbauprodukte von Tamoxifen

Der Phase-1-Abbau von Tamoxifen wird durch Enzyme der Cytochrom P (CYP)-450-Familie katalysiert (Abb. 1). Ein Großteil wird zunächst durch CYP3A4 und CYP3A5 in N-Desmethyl-Tamoxifen umgewandelt. Sowohl dieser Metabolit als auch Tamoxifen selbst werden durch CYP2D6 weiter verstoffwechselt: Es entstehen Endoxifen und 4-Hydroxy-Tamoxifen. Beide Produkte haben eine wesentlich höhere Affinität für den Östrogenrezeptor. Da Endoxifen in höherer Plasmakonzentration vorliegt, stellt es die eigentlich pharmakologisch wirksame Substanz dar (Jin et al., 2005).

Abb. 1: Phase 1 des Metabolismus von Tamoxifen. Der
Abbau wird durch die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4/5
katalysiert. Der Metabolit Endoxifen ist die pharmakologisch
wirksame Substanz (Abbildung aus Goetz et al., 2008).

Cytochrom P450 - Enzyme

Die   Cytochrom   P450-Enzymgruppe   besteht aus Monooxygenasen, die nach einer Nomenklatur  (z.B.   CYP2D6   oder   CYP1A2)  verschlüsselt sind. Sie stellen die Enzyme dar, die in der Leber Medikamente und andere Fremdstoffe  im  Phase I-Metabolismus  abbauen.  Oftmals  sind  mehrere Enzyme  am  Abbau  eines
Medikamentes  beteiligt.  Genetische  Varianten der  CYP  450-Enzyme  können  die  Geschwindigkeit  mit  der  ein  Wirkstoff  abgebaut  wird, deutlich    verändern    (Schnell-Metabolisierer, Langsam-Metabolisierer).  Diese   genetischen Polymorphismen  können   molekularbiologisch untersucht werden.

Genetische Varianten des CYP2D6-Enzyms reduzieren die Wirksamkeit von Tamoxifen (Pharmakogenetik)

Eine  verminderte  CYP2D6-Aktivität  verringert die  Endoxifen-Konzentration  im  Plasma  und damit  die  Wirksamkeit  der  Tamoxifen-Therapie.    Viele    Menschen tragen    genetische Varianten  des  CYP2D6-Gens,  die  die  Enzymaktivität  beeinflussen:  5-10%  der  Deutschen haben    kein    funktionelles    CYP2D6-Enzym;
weitere  10%   verfügen  über  eine  reduzierte CYP2D6-Aktivität.

Interaktionen mit anderen Medikamenten (Pharmakokinetik)

Die  gleichzeitige  Einnahme  anderer  CYP2D6-Substrate,  wie  z.B.  der  Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor  Paroxetin,  kann  das  Enzym zusätzlich   kompetitiv   hemmen   und   so   die Endoxifen-Konzentration   im   Blut   weiter   verringern  (Jin  et  al.,  2005).  Ein  Einfluss  von Inhibitoren    der    CYP3A4/5-    Enzyme    (z.B. Grapefruitsaft)   auf   den   Endoxifenspiegel   ist ebenfalls  möglich,  aber  bisher  noch  nicht  beschrieben worden.

Nutzen des Gentests für die Praxis

Die Kenntnis der CYP2D6-Varianten der Patientin gibt den Hinweis darauf, wie effektiv Tamoxifen in Endoxifen umgewandelt werden kann, und liefert einen Anhaltspunkt für die Wahl eventueller Ko-Medikationen. Für Patientinnen mit inaktiven Varianten des CYP2D6-Gens bieten Aromatase-Inhibitoren wie Anastrozol eine gute alternative Behandlungsmöglichkeit (ATAC 2008).

Diagnostik

Die Analyse des CYP2D6-Gens erfolgt molekulargenetisch durch Sequenzierung der Exons 1-6 sowie durch PCR-basierten Nachweis einer möglichen Deletion oder Multiplikation.

Indikation

  • Therapie und Nachsorge Östrogenrezeptor-positiver Mammakarzinome

Probenmaterial und Anforderung

2 ml EDTA-Blut  

Bitte  verwenden  Sie  für  molekulargenetische Untersuchungen  immer  ein  separates  EDTA-
Blutröhrchen.  Der  Transport  der  Proben  ins Labor kann per Postversand erfolgen, da diese auch  ohne  Kühlung  über  mehrere  Tage  stabil sind.   Die    Abnahmematerialien   sowie    vor-
frankierte   und   adressierte   Versandtaschen stellen wir Ihnen bei Bedarf zur Verfügung und
können   kostenfrei   unter   der   030-77001-225 angefordert werden.

Bitte  beachten  Sie,  dass  mit  Inkrafttreten  des Gendiagnostikgesetzes  (GenDG) am 01.02.2010   genetische Untersuchungen nur mit unterschriebener Einwilligungserklärung des Patienten oder    seines gesetzlichen Vertreters durchgeführt werden dürfen. Ein entsprechendes   Formular   stellen   wir  Ihnen gern zur Verfügung.

Abrechnung

Private Krankenversicherungen übernehmen i.d.R. diese nach GOÄ abgerechnete Untersuchung. Wir empfehlen die Einholung einer Kostenübernahmeerklärung im   Vorfeld der  Untersuchung. Kassenpatienten erhalten diese Untersuchung als Selbstzahler.

Literatur

  • The  Arimidex,  Tamoxifen,  Alone  or  in  Combination (ATAC)  Trialists’  Group,  2008.  Effect  of  anastrozole and  tamoxifen  as  adjuvant  treatment  for  early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncology 9:45-53.
  • Goetz  et  al.,  2008.  Tamoxifen  pharmacogenomics: The role of CYP2D6 as a predictor of drug response. nClinical Pharmacology & Therapeutics 83:160-166.
  • Jin  et  al.,  2005.  CYP2D6  genotype,  antidepressant use,   and   tamoxifen   metabolism   during   adjuvant breast   cancer   treatment.   Journal   of   the   National Cancer Institute 97:30-39.
  • Schroth  et  al.,  2009.  Association  between  CYP2D6 polymorphisms  and  outcomes  among  women  with early  stage  breast  cancer  treated  with  tamoxifen.  JAMA 302 (13):1429-36.