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Humane Papillomviren

Was sind Humane Papillomviren (HPV)?

Humane Papillomviren sind ubiquitär verbreitet, infizieren Epithelien des Menschen und können verschiedene Erkrankungen auslösen: cervikale intraepitheliale Neoplasien, Karzinome und Condylome.

Ca. 130 HPV-Typen sind bekannt, darunter gelten ca. 20 als hochriskant (high-risk-HPV, HR-HPV) für eine Karzinomentwicklung. 18 Niedrigrisiko-Typen (low-risk-HPV, LR-HPV) sind mit Condylombildung (selten invasiv wachsend) assoziiert.

Welche Erkrankungen können HPV hervorrufen?

1. Genitalbereich der Frau

Infektionen des Genitaltrakts mit humanen Papillomviren sind häufig. Diese sind zunächst harmlos, da es oft nur zu einer transienten Infektion kommt. Es kann bei ca. 50% der jungen Frauen im Alter zwischen 15-25 Jahren eine HPV-Infektion nachgewiesen werden. Bei vielen dieser Infektionen lassen sich verschiedene HPV-Typen gleichzeitig nachweisen.
Persistiert eine cervikale HPV-Infektion über mehr als 18 Monate mit demselben HPV-Typ, kann dies zu einer Dysplasie und später zu einer Neoplasie-/Karzinom-Entwicklung führen. Die HPV-Infektion ist eine obligate und die einzige (monokausale Ätiologie) Voraussetzung zur Entwicklung des Zervixkarzinoms. In 99,6% aller Zervixkarzinome ist HPV nachweisbar. Dabei vermitteln die HPV-Typen 16 und 18 ein 10 bis 20fach erhöhtes Risiko für eine hochgradige Krebsvorstufe (CIN3) im Verlauf von 10 Jahren. Die Läsionen entstehen in den meisten Fällen in der Transformationszone am äußeren Ostium des Zervikalkanals.
Darüber hinaus können im gesamten Genitalbereich Condylome auftreten. Obwohl sie selten invasiv werden, können sie sehr lange persistieren und stellen eine hohe physische und psychische Belastung dar.

2. Uro-Genitalbereich des Mannes

HR-HPV Infektionen bei Männern sind meist inapparent und führen nur in seltenen Fällen zu Karzinomen am Penis. Genitalwarzen treten vergleichbar häufig bei beiden Geschlechtern auf. Urethrale Condylome sind beim Mann häufiger.

3. Anus und Rektum

In der Transformationszone an der Linea dentata im Analkanal können sich HPV-assoziierte Analkarzimone entwickeln. Besonders bei HIV-infizierten Patienten nehmen die durch HPV hervorgerufenen analen Läsionen deutlich zu. Auch
bei Personen, die rezeptiven analen Verkehr praktizieren, ist die Inzidenz der HPV-positiven Analkarzinome erhöht.

4. Kopf-Halsbereich

HPV-Infektionen sind mit Larynxpapillomatose (LR-HPV) und Tonsillenkarzinomen (HR-HPV) assoziiert. Die Genese von Karzinomen im Kopf-Halsbereich (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma - HNSCC) ist multifaktoriell, aber über 50% aller Tonsillen- und Zungengrundkarzinome sind positiv für HPV. Dabei sind HPV 16 und 18 die am häufigsten nachgewiesenen Virustypen.

Das HPV-HNSCC zeigt bestimmte Merkmale, wie ein frühes Auftreten, höhere Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen (dort auch Nachweis von HPV-DNA) und geringe Assoziation zu Alkohol- und Tabakkonsum. Molekularpathologisches Merkmal ist ein gering differenziertes, nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom.
Patienten mit HPV-assoziiertem HNSCC haben eine bessere Prognose mit geringerer krankheits-spezifischer Mortalität.

HPV-Typisierung

Vor diesem Hintergrund bietet das IMD Berlin in enger Zusammenarbeit mit PD Dr. A. Kaufmann aus dem gynäkologischen Labor der Charité eine erweiterte HPV-Genotypisierung an. Dabei können aus dem Abstrichmaterial folgende HPV-Typen identifiziert werden:

HR-HPV – 16, 18, 26*, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 53*,
56, 58, 59, 66*, 68, 73, 82
* high-risk nicht definiert

LR-HPV – 6, 11, 42, 43, 54, 57, 70, 72,

Als Qualitätskontrolle dient der Nachweis von zellulärem ß-Globin, da HPV zellulär gebunden ist.

Die Typisierung ermöglicht die zeitliche Nachverfolgung der Infektion, z.B. den Nachweis des Verschwindens des verursachenden HPV-Typs nach Therapie.

Onkogene E6/E7-mRNA

Die HPV-Gene E6 und E7 kodieren für Onkoproteine, die zur Transformation der Wirtszelle und deren unkontrollierte Proliferation führen. Bei transienten Infektionen ist die Expressionsrate niedriger als bei einer persistierenden Infektion. Der Nachweis von onkogener E6/E7-mRNA scheint ein geeigneter Indikator für das Risiko einer vorliegenden hochgradigen Infektion zu sein.

Erforderliche Materialien für die HPV-Genotypisierung und den mRNA-Nachweis

  • Material für Dünnschichtzytologie (geeignet für den mRNA-Nachweis) z.B. PreTect TM, Thinprep oder PreservCyt
  • Abstriche (sind nicht geeignet für den mRNA Nachweis)
  • - z. B. Cervix-Brush für den Zervixabstrich
  • - (trockene) Schleimhaut-Abstriche aus dem HNO- und Anal-Bereich
  • - bei penilen Abstrichen (trockene Abstrich oder Bürstchen) die Haut vorher an- rauhen (sterile Nagelfeile, Sandpapier), damit humane Zellen gelöst werden
  • Biopsien (auch geeignet für den mRNA-Nachweis)

Voraussetzung: Es müssen humane Zellen im Material sein!

Abrechnung

HPV-Genotypisierung

GOÄ (1.15 fach) als erweiterte Vorsorge € 131,95
IGeL (1.0 fach) als erweiterte Vorsorge € 99,09
EBM bei auffälliger Zytologie oder Z.n. Op. € 28,00

Onkogene E6/E7-mRNA

GOÄ (1.15 fach) als erweiterte Vorsorge € 53,62
IGeL (1.0 fach) € 46,63
EBM bei auffälliger Zytologie oder Z.n. Op. (32820)  € 28,00 

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Ergebnisse aus der HPV-Typisierung Juli-Dezember 2010

 

 

Abb. 1: Übersicht über die Verteilung aller HPV Bestimmungsergebnisse. n.a.: nicht analysierbare der HPV Positiven; k.T.: kein Typ bestimmbar; p-TNG: positiv, Typ bei NachweisgrenzeWie auch in anderen epidemiologischen Studien wurden bei jungen Frauen die höchste Prävalenz von HPV und auch der multiplen Infektionen gefunden. In der Altersgruppe der 20-30 Jährigen sind bis zu 50% der untersuchten Proben pro Altersjahrgang positiv (Abb. 2). Zu beachten ist dabei allerdings, dass diese Proben eine starke Selektion für HPV-Positivität haben, da die Abstriche vorwiegend bei einer Verdachtsdiagnose wie z.B. zytologischer Befund ? PAP IIID oder kolposkopischen Auffälligkeiten gewonnen wurden. In höherem Lebensalter (> 30 Jahre) fällt die Prävalenz auf 10-20% deutlich ab. 

 

Die Arbeitsgruppe um Andreas Kaufmann hat die ersten 1676 Patientenproben ausgewertet, um einen Eindruck von der HPV-Prävalenz in Einsenderpraxen zu bekommen. Die meisten Einsender waren Gynäkologische Praxen. Von diesen waren 1145 (68,1%) negativ und 513 (30,6%) eindeutig positiv, darunter 331 HR-HPV und 45 LR-HPV (64,5% HR vs. 8,7% LR) (Abb. 1). Die Differenzierung der HPV-Typen zeigte auch multiple Infektionen in 115 Proben (7%). Diese treten vorwiegend bei jungen Frauen auf, die eine hohe Prävalenz von HPV-Typen aufweisen und noch keine immunologische Kompetenz gegen die Viren erworben haben.
 

 

 

 

Abb. 2: HPV Prävalenz pro Jahrgang. Die absolute Anzahl der Patientinnen pro Geburtsjahrgang und die davon HPV Positiven sind aufgeführt. Die Prävalenz kann 50% bei den Frauen unter 30 Jahren übersteigen. Die absolute Typenverteilung gibt Abbildung 3 wieder. HPV 16 ist in 220 Proben der am häufigsten diagnostizierte Typ. Weitere häufig nachgewiesene HR-HPV Typen sind: 18, 39, 45, 51, 52, 56 und 58. Die häufigsten LR-HPV Typen sind 6 und 42.



Abb. 3: Absolute Anzahl der Frauen mit bestimmten HPV Typen. Die 13 am häufigsten identifizierten HPV Typen sind wiedergegeben. Bei den 513 HPV Positiven war HPV 16 am häufigsten vertreten. Nachweisbar: HPV über der Nachweisgrenze messbar; TNG: Typ bei Nachweisgrenze (schwach nachweisbar); *) HR-HPVParallel zur epidemiologischen Auswertung wurden die Einsender zu ihrem Umgang mit den Ergebnissen der HPV-Typisierung befragt. Die Kenntnis des HPV-Typs führte zu unterschiedlichen Handlungsstrategien. So wird bei Nachweis eines LR-HPV tendenziell abgewartet und Kontrollen durchgeführt. Die HR-HPV-Diagnose dagegen erhöht die Kontrollfrequenz und es folgen zur weiteren Abklärung Kolposkopie, Probeexzision und auch Konisation. Wichtig hierbei ist, dass der zytologische Befund übergeordnet gewichtet wurde. Dennoch wird die HPV-Genotypisierung als eine Möglichkeit der Risikoabschätzung gesehen und die Persistenz als diagnostische Information abgefragt.

Fallbeispiel aus der Dysplasiesprechstunde der Charité

Ende September 2010 stellte sich eine 29jährige Patientin mit PAP IVa und CIN III in der Dysplasiesprechstunde vor. Der HPV-Befund ergab »HPV 16 positiv« und »HPV 59 schwach positiv«. Bei Konisation im November 2010 wurde beim gezielten Läsionsabstrich »HPV 16 positiv« und »HPV 59 nicht nachweisbar« gefunden. Bei der Kontrolle im Februar 2011 zeigte sich ein PAP IIID und koloskopisch atypische Condylome. Der HPV-Test ergab jetzt »HPV 59 positiv« und »HPV 16 nicht nachweisbar«! Demnach war die R0-Koniastion vollständig. Bei ausschließlichem HR-HPV Nachweis ohne Differenzierung der Genotypen wäre ein »HR-HPV positiv« mit einem Therapieversagen interpretiert worden. Tatsächlich lag aber eine floride Infektion mit einem anderen HPV-Typ vor, was ein konservatives Vorgehen nach sich zieht!

Koloskopischer Befund nach Konisation. Bei der Patientin wurde drei Monate nach Konisation wegen einer HPV16 positiven CIN3 eine Kontrolle durchgeführt. Es wurde ein PAPIIID hervorgerufen durch HPV59 diagnostiziert. Die Kolposkopie zeigt flache essigweisse Condylome die sich bei Jodprobe abgrenzen. Zu diesem Zeitpunkt bleibt die Patientin HPV16 negativ, was auf eine vollständige Entfernung der CIN3 schliessen lässt.

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