Home >  Fachinformationen > Pharmakologische Besonderheiten ausgewählter Antikonvulsiva

PDF Download

Pharmakologische Besonderheiten ausgewählter Antikonvulsiva (Antiepileptika, AED)

Eine moderne Epilepsiebehandlung ohne den Einsatz antiepileptisch wirkender Medikamente ist heute nicht mehr denkbar. Die Ziele sind dabei, durch Verminderung der Anfallsfrequenz die Lebensqualität weitgehend zu verbessern und Spätfolgen zu vermeiden. Antiepileptika können, wie jedes Medikament, nur optimal wirken, wenn am Zielort die Wirkdosis erreicht und aufrechterhalten wird. Die Zieldosis hängt dabei von dem Verhältnis zwischen klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit (Nebenwirkungen) ab.

Indikation zur Spiegelkontrolle

Im Falle einer Antikonvulsiva-Therapie wird eine Bestimmung der Wirkstoffkonzentration im Blut angeraten bei:

  • Nebenwirkungen
  • fehlendem Therapieerfolg
  • Problemen mit der Patienten-Compliance und
  • Kombinationstherapie.

Viele Antiepileptika führen zu Interaktionen mit anderen Medikamenten. Durch Enzyminduktion bzw. –inhibition wird die Biotransformation anderer Pharmaka (auch Antikonvulsiva) beschleunigt oder gehemmt. Diese Ungleichheiten in der Metabolisierung können zu unterschiedlichem Medikamentenspiegel im Blut bei einzelnen Patienten und damit verbundenen Über- oder Unterdosierungen führen.

Empfohlener Kontrollzeitpunkt

Medikamentenspiegel sollten prinzipiell zu festen Zeitpunkten bestimmt werden. Praktisch bedeutet dies, dass die Blutabnahme unmittelbar vor erneuter Medikamenteneinnahme erfolgt (Talspiegel). Bei Therapiebeginn und nach Änderungen in der Medikation muss das Erreichen des steady state (Fließgleichgewicht) - die Aufsättigungsphase - abgewartet werden, bevor die Blutspiegel aussagefähig sind. Ein steady state ist immer dann erreicht, wenn die Blutkonzentration des Wirkstoffes im Gleichgewicht mit der Konzentration am Rezeptor steht. Dieses wird in der Regel nach Ablauf von fünf Halbwertszeiten des verabreichten Medikamentes erreicht.

Pharmazeutische Gruppen der AED

Zu den Antikonvulsiva zählen u.a. die Wirkstoffe Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Sultiam, Topiramat und Valproinsäure.

Biochemische Wirkung der AED

Antiepileptika entfalten verschiedene Wirkungen an Ionenkanälen und Rezeptoren. Gegenwärtig wird nach vier Hauptwirkungen unterschieden:

  • Neurone, die den Transmitter Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) verwenden, wirken hemmend im zentralen Nervensystem und können eine Ausbreitung epileptischer Anfälle einschränken. Steigerung der GABA-vermittelnden Hemmung / Wirkung am GABA-Rezeptor und dadurch auch Beeinflussung der Cl - Ströme – z.B. Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure, Topiramat
  • Blockierung der Glutamatströme – z.B. Topiramat, Lamotrigin
  • Werden spannungsabhängige Natriumkanäle blockiert, lässt sich eine wiederholte Entladung von Neuronen unterdrücken. Reduktion des Na+-Einstromes – z.B. Valproinsäure, Lamotrigin, Phenytoin, Topiramat, Carbamazepin, Oxcarbazepin
  • Calciumkanäle im Thalamus erzeugen Ströme, die als Schrittmacher von Erregungen gelten, welche wiederum eng an generalisierte Epilepsien gekoppelt sind. Blockierung der Kanäle – z.B. Ethosuximid, Valproinsäure

Dabei wirken einige Antiepileptika vermutlich über mehrere Mechanismen. Nicht alles ist derzeit vollständig geklärt.

Analytik

Außer bei Valproinsäure wird die Messung mit der HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) durchgeführt. Diese erlaubt eine spezifische Diagnostik der Muttersubstanz sowie der wirksamen Metabolite, was mit den Enzymimmunoassays unmöglich ist.

In der nachfolgenden Tabelle sind neben empfohlenen Wirkspiegeln, toxischen Bereichen, wirksamen Metaboliten, auch pharmakogenetische As-pekte aufgeführt. Für weitere Informationen zur Genetik der Entgiftung und Medikamentenverstoffwechselung verweisen wir auf unsere Diagnostik-Information zu diesem Thema (Nr. 28-905).

Material

für Wirkstoffbestimmung: Serum (frisch, gekühlt)
für Pharmakogenetik: EDTA-Blut

Wirkstoff
Therap. Bereich
Toxischer Bereich
Max.
Serum-konzentra-
tion nach
Eliminations-
halbwertzeit
Wirksame
Metabolite/
Therap. Bereich
(Eliminations-
halbwertzeit)
einige
mögliche
Interaktionen
mit anderen Medikamenten
Empfohlene pharmako-genetische Diagnostik
(Material: EDTA-Blut)
Carba-mazepin
(CBZ)
4 – 10 mg/l
toxisch > 10 mg/l
8 – 12 h
24 – 48 h
Carbamazepin-epoxid /
0,2 – 2 mg/l
(5 – 14 h)

Wirkungsver-minderung
anderer AED,
oraler Kontra-
zeptiva,
Steroide,
Theophyllin,
einige Antibiotika

CYP2C19, CYP1A2 
Etho-
suximid

(ESM)
40 – 100 mg/l
toxisch > 150 mg/l
1 – 7 h
50 – 68 h (Erw.)
16 – 35 h (Kinder)
keine aktiven Metabolite
Wirkungsver-minderung VPA
zur Zeit keine 
Gaba-
pentin

(GBP)
2 – 10 mg/l
2 – 3 h
5 – 7 h
keine aktiven Metabolite
In Kombination
mit anderen
AED Wirkungsver-minderung oraler Kontrazeptiva
zur Zeit keine 
Lamo-
trigin

(LTG)
1 – 5 mg/l (Erw.) 5 – 14 mg/l (Kinder)
toxisch > 15 mg/l
1 – 3 h
14 – 50 h
keine aktiven Metabolite

Wirkungsver-minderung PHT,
CBZ, Barbituraten; erfährt selbst Wirkungsver-
stärkung durch
VPA

zur Zeit keine 
Oxcarba-
zepin

(OXC)
< 3 mg/l
1 h
1 – 2,5 h
10-OH-Carbazepin /
5 – 30 mg/l
(8 – 10 h)
Wirkungsver-
stärkung VPA
und PHT;
Wirkungsver-
minderung oraler Kontrazeptiva
zur Zeit keine 
Pheno-
barbital

(PB)
10 – 40 mg/l
toxisch > 40 mg/l
6 – 18 h
72 – 96 h
keine aktiven Metabolite
Wirkungsver-minderung
anderer AED
und oraler Kontrazeptiva;
erfährt selbst Wirkungsver-
stärkung durch CBZ, VPA, PHT
CYP2C9, CYP2C19 
Pheny-
toin

(PHT)
10 – 20 mg/l (Erw.) 6 – 14 mg/l (Kinder)
toxisch > 20 mg/l
3 – 12 h
15 – 24 h 1
keine aktiven Metabolite

Wirkungsver-minderung
anderer AED,
oraler Kontra-
zeptiva,
Steroide,
Theophyllin, Antibiotika;
erfährt selbst Wirkungsver-
stärkung durch Sultiam,
Isoniazid

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
Primi-
don

(PRM)
5 – 15 mg/l
toxisch > 15 mg/l
2 – 4 h
3 – 12 h
Phenobarbital /
10 – 40 mg/l toxisch > 40 mg/l
(72 – 96 h)
Wirkungsver-minderung
anderer AED,
oraler Kontra-
zeptiva;
erfährt selbst Wirkungsver-
stärkung oder –verminderung
durch CBZ ,
aktiver Metabolit
PB aber erhöht
CYP2C9, CYP2C19
Sultiam
6 – 10 mg/l (Erw.) 1 – 5 mg/l (Kinder)
toxisch > 12 mg/l
k. A.
3 – 30 h
keine aktiven Metabolite
Wirkungsver-
stärkung PHT
k. A.
Topira-
mat

(TPM)
1 – 10 mg/l
2 – 4 h
20 – 30 h
keine aktiven Metabolite
Wirkungsver-
minderung PHT,
CBZ, VPA und
oraler Kontra-
zeptiva
CYP2C19
Valproin-
säure
(VPA)
50 – 100 mg/l
toxisch > 150 mg/l
1 – 4 h
8 – 15 h
keine aktiven Metabolite
Wirkungser-
höhung PB, LTG; erfährt selbst Wirkungsver-minderung durch ESM
zur Zeit keine
1 Sättigungskinetik; ab einer individuell unterschiedlichen Dosis, bewirken Dosiserhöhungen überproportionale Zunahmen der Serumkonzentrationen mit der Gefahr toxischer Nebenwirkungen.

Literatur

  • Estler, C.-J.: Pharmakologie und Toxikologie. 5. überarb. Aufl., Schattauer Verlag
  • Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotcs. Pharmazie 58 (2003).